Bir gen bir hücrede aktif hale geldiğinde, DNA ipliği boyunca bir dalga etkisi yaratır ve ipliğin fiziksel yapısını değiştirir. MIT araştırmacıları tarafından yapılan yeni bir çalışma, bu dalgaların komşu genleri uyarabileceğini veya baskılayabileceğini göstermektedir.
Bu etkiler, komşu DNA'nın sarılması veya açılması sonucunda oluşur ve bir DNA ipliği boyunca genlerin sırasına bağlıdır. Aktif genin yukarısındaki genler genellikle aktif hale gelirken, aşağısındaki genler inhibe edilir.
Yeni bulgular, sentetik gen devrelerinin çıktısını kontrol etmeyi kolaylaştıracak bir rehberlik sunmaktadır. Genlerin göreli sıralamasını ve düzenini değiştirerek, araştırmacılar çıktıyı maksimize etmek için sinerji oluşturan devreler veya iki farklı genin çıktısını değiştiren devreler oluşturabilirler.
“Bu gerçekten heyecan verici çünkü gen ifadesini daha önce mümkün olmayan şekillerde koordine edebiliyoruz,” diyor MIT kimya mühendisliği yardımcı doçenti Katie Galloway. “Sözdizimi, dinamik devreler için gerçekten faydalı olacak. Artık devrelerin sadece biyokimyasını değil, aynı zamanda dinamikleri destekleyecek fiziksel tasarımını da seçme yeteneğine sahibiz.”
Galloway, bugün Science'da yayımlanan çalışmanın kıdemli yazarıdır. MIT doktora sonrası araştırmacısı Christopher Johnstone PhD ’26, makalenin baş yazarıdır. Diğer yazarlar arasında MIT lisansüstü öğrencisi Kasey Love, MIT kimya mühendisliği doçenti Brandon DeKosky'nin laboratuvarından üyeler ve British Columbia Üniversitesi'nden Peter Zandsta'nın laboratuvarı ile Hollanda'daki Leiden Üniversitesi Tıp Merkezi'ndeki Christine Mummery ve Richard Davis'ın laboratuvarlarından araştırmacılar bulunmaktadır.
Gen sözdizimi
Bir gen, haberci RNA'ya kopyalandığında veya “transkribe” edildiğinde, RNA polimeraz adı verilen bir enzimin DNA'ya erişebilmesi için çift sarmallı DNA sarmalının açılması gerekir. Bu açılma, DNA ipliğinin yapısında fiziksel değişikliklere yol açar.
Genin yukarısında, DNA daha gevşek hale gelirken, aşağısında daha sıkı sarılmış hale gelir. Bu değişiklikler RNA polimerazın DNA'ya erişim yeteneğini etkiler: Aktif bir genin yukarısında, enzimin bağlanması daha kolaydır; aşağısında ise daha zordur.
2022'de yayımlanan bir çalışmada, Galloway ve Johnstone, bu biyofiziksel değişikliklerin gen ifadesini nasıl etkileyebileceğini araştıran hesaplamalı modelleme gerçekleştirdiler. Üç farklı düzenleme veya sözdizim türünü incelediler: tandem, ayrışan ve birleşen.
Çoğu sentetik gen devresi, bir genin ardından diğerinin geldiği tandem düzenlemesi ile tasarlanmıştır. Ayrışan düzenlemede, komşu genler zıt yönlerde (birbirlerinden uzak) transkribe edilirken, birleşen sözdiziminde birbirlerine doğru transkribe edilirler.
Modelleme, ayrışan düzenlemenin her iki genin de yüksek seviyede ifade edildiği devreleri üretme olasılığının en yüksek olduğunu öne sürdü. Tandem düzenlemelerin, aşağıdaki genin yukarıdaki gen tarafından baskılandığı sonucuna varıldı. Yeni çalışmada, araştırmacılar bu tahmin edilen fenomenleri insan hücrelerinde gözlemleyip gözlemleyemeyeceklerini görmek istediler.
“Normalde, gen devreleri ve DNA parçalarını çizdiğimiz bu çizgiler olarak düşünürüz, ancak bunlar fiziksel özelliklere sahip polimerlerdir,” diyor Galloway. “Bu makalede çözmeye çalıştığımız şey şuydu: İki geni aynı DNA parçasına koyduğunuzda, fiziksel etkileşimleri nasıl birleştiriliyor?”
Araştırmacılar, her biri tandem, ayrışan veya birleşen konfigürasyonda iki gen içeren devreler tasarlayarak insan hücre hatlarına ve insan indüklenmiş pluripotent kök hücrelerine entegre ettiler.
Sonuçlar, modellemelerinin tahmin ettiği gibi çıktı: Ayrışan devrelerde, her iki genin ifadesi artırıldı. Tandem devrelerde, yukarıdaki genin açılması, aşağıdaki genin ifadesini baskıladı.
Bu etkiler, gen ifadesinde %25'e kadar artış veya azalma üretti ve genler arasında 2
