Kimya Profesörü Matthew D. Shoulders'ın laboratuvarındaki araştırmacılar, kanser hücrelerinin güçlü ilaçlarla bile mücadele ederken hayatta kalmasına (ve bazı durumlarda gelişmesine) olanak tanıyan sinsi bir gizli mekanizmayı ortaya çıkardılar. Sır, kansere agresif mutasyonlar geliştirme özgürlüğü veren hücresel bir "güvenlik ağı"nda yatıyor.
Moleküler biyoloji ve evrimsel dinamikler arasındaki bu büyüleyici kesişim noktası, 22 Ocak'ta Molecular Cell dergisinin kapağında yayınlandı ve insan vücudundaki en ünlü kanser karşıtı gen olan TP53'e (tümör proteini 53, p53 olarak bilinir) odaklanıyor ve kanser hücrelerinin sadece tesadüfen mutasyona uğramadığını, tehlikeli mutasyonları mümkün kılan özel bir ortam yarattığını öne sürüyor.
Muhafız saldırı altında
Hasar görmüş hücrelerin bölünmesini durdurmakla görevli olan p53 proteini, on yıllardır "genomun koruyucusu" olarak bilinir ve kanserde en çok mutasyona uğrayan gendir. Bu mutasyonların en tehlikelilerinden bazıları "baskın-negatif" varyantlar olarak bilinir. Bunlar sadece işlevlerini yerine getirmeyi bırakmakla kalmaz, aynı zamanda hücredeki sağlıklı p53'ün de görevini yapmasını engeller ve esasen vücudun birincil savunma sistemini etkisiz hale getirir.
İşlev görebilmek için p53 ve diğer birçok protein, tıpkı hassas hücresel origami gibi, belirli 3 boyutlu şekillere katlanmalıdır. Tipik olarak, bu şekli bozan bir mutasyon meydana gelirse, protein karmakarışık bir hale gelir ve hücre onu yok eder.
Hücre şaperonları adı verilen özel bir protein ağı, proteinlerin doğru şekillerine katlanmasına yardımcı olur; bu ağa topluca proteostaz ağı denir.
Shoulders Grubu'nda yüksek lisans öğrencisi ve Rebecca Sebastian (PhD '22) ile birlikte çalışmanın ortak ilk yazarlarından Stephanie Halim, "Birçok şaperon ağının kanser hücrelerinde, tam olarak açıklığa kavuşmamış nedenlerle, yukarı doğru düzenlendiği biliniyor" diyor. "Bu yararlı protein katlama ağlarının aktivitelerinin artmasının, kanser hücrelerinin normal bir hücreye göre daha fazla mutasyona tolerans göstermesine olanak sağlayabileceği hipotezini öne sürdük."
Araştırma ekibi, hücrede proteostaz ağı adı verilen bir "yardımcı" sistemi inceledi. Bu ağ, diğer proteinlerin doğru şekilde katlanmasına yardımcı olan şaperonlar olarak bilinen birçok proteini içerir. Isı Şok Faktörü 1 (HSF1) adı verilen bir ana düzenleyici, proteostaz ağının bileşimini kontrol eder ve HSF1 aktivitesi, strese yanıt olarak destekleyici protein katlanma ortamları oluşturmak için ağı yukarı doğru düzenler. Sağlıklı hücrelerde, HSF1 ısı veya toksinler ortaya çıkana kadar uykuda kalır. Kanserde ise HSF1 genellikle sürekli olarak aktif moddadır.
Bu sürecin gerçek zamanlı olarak nasıl işlediğini görmek için ekip, HSF1 aktivitesini kimyasal olarak "artırmalarına" olanak tanıyan özel bir kanser hücresi hattı oluşturdu. Ardından, p53 proteininin olası her tek mutasyona uğramış versiyonunu ifade etmek için son teknoloji bir teknik kullandılar ve binlerce farklı genetik "yazım hatasını" aynı anda test ettiler.
Sonuçlar netti: HSF1 çoğaltıldığında, kanser hücreleri "kötü" mutasyonlarla başa çıkmada çok daha iyi hale geldi. Normalde, bu spesifik mutasyonlar o kadar fiziksel olarak bozucu niteliktedir ki, proteinin çökmesine ve işlevini yitirmesine neden olurlar. Ancak, HSF1'in sağladığı ek katlanma yardımı sayesinde, bu kararsız, kansere yol açan proteinler sağlam kalabildi ve kanserin büyümesini sürdürebildi.
Halim, “Bu bulgular, şaperon ağlarının kanserde en çok mutasyona uğrayan genin temel mutasyon toleransını yeniden şekillendirebileceğini ve proteostaz ağ aktivitesini doğrudan kanser gelişimine bağladığını gösteriyor” dedi. “Bu çalışma aynı zamanda hücresel protein katlanma yollarıyla oynamanın kanser tedavisinde nasıl yardımcı olabileceğini anlamaya bir adım daha yaklaştırıyor.”
Kanserin güvenlik ağını çözmek
Çalışma, HSF1 aktivitesinin özellikle proteinin çekirdeğinin derinliklerinde, yani en hassas bölgelerinde bulunan ve normalde yıkıcı etkiye sahip amino asit değişimlerini koruduğunu ortaya koydu. Bu ek katlama yardımı olmadan, bu değişimler muhtemelen bu proteinlerin bozulmasına neden olurdu. Bu yardım sayesinde kanser hücresi, büyümesine yardımcı olmak için bu bozuk proteinleri muhafaza edebilir.
Bu keşif, kanserin neden bu kadar dirençli olduğunu ve daha önce kanseri şaperon proteinlerini (hücrede bol miktarda bulunan bir şaperon olan HSP90 gibi) bloke ederek tedavi etme girişimlerinin neden bu kadar karmaşık olduğunu açıklamaya yardımcı oluyor. Kanser kendi kötü mutasyonlarını nasıl "tamponladığını" anlayarak, doktorlar bir gün bu güvenlik ağını kırabilir ve kanserin kendi mutasyonlarının onun sonunu getirmesine neden olabilirler.
Araştırma, Tufts Üniversitesi'nden Profesör Yu-Shan Lin; MIT Biyoloji Bölümü'nden Francisco J. Sánchez-Rivera; MIT ve Harvard Broad Enstitüsü üyesi ve Dana-Farber Kanser Enstitüsü ve Harvard Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bölümü'nde tıp profesörü olan William C. Hahn; ve Northwestern Üniversitesi'nden Marc L. Mendillo'nun laboratuvarlarıyla işbirliği içinde yürütülmüştür.
