Vücudu kaplayan mukoza yüzeyleri, mikropların iltihaplanmaya ve enfeksiyonlara neden olmasını önlemeye yardımcı olan savunma molekülleriyle doludur. Bu moleküller arasında, hücre yüzeylerinde bulunan şekerlere bağlanarak mikropları ve diğer hücreleri tanıyan proteinler olan lektinler de bulunur.
MIT araştırmacıları, bu lektinlerden birinin, sindirim sisteminde bulunan bakterilere karşı geniş spektrumlu antimikrobiyal aktiviteye sahip olduğunu keşfetti. İntelektin-2 olarak bilinen bu lektin, bakteri zarlarında bulunan şeker moleküllerine bağlanarak bakterileri hapsediyor ve büyümelerini engelliyor. Ek olarak, mukusu oluşturan molekülleri çapraz bağlayarak mukus bariyerini güçlendirmeye yardımcı oluyor.
MIT'de Kimya Profesörü ve çalışmanın kıdemli yazarı Laura Kiessling, "Dikkat çekici olan, intelectin-2'nin iki tamamlayıcı şekilde çalışmasıdır. Mukus tabakasını stabilize etmeye yardımcı olur ve eğer bu bariyer zarar görürse, kaçmaya başlayan bakterileri doğrudan etkisiz hale getirebilir veya engelleyebilir" diyor.
Araştırmacılar, bu tür geniş spektrumlu antimikrobiyal aktivitenin intelectin-2'yi potansiyel bir tedavi aracı olarak kullanışlı hale getirebileceğini söylüyor. Ayrıca, iltihaplı bağırsak hastalığı gibi rahatsızlıkları olan hastalarda mukus bariyerini güçlendirmeye yardımcı olmak için de kullanılabilir.
Eski MIT araştırma bilimcisi Amanda Dugan ve doktora derecesini 2024 yılında alan Deepsing Syangtan, bugün Nature Communications dergisinde yayımlanan makalenin baş yazarlarıdır.
Çok işlevli bir protein
Mevcut kanıtlar, insan genomunun 200'den fazla lektin kodladığını göstermektedir; bu lektinler, bağışıklık sisteminde ve hücreler arası iletişimde çeşitli roller oynayan karbonhidrat bağlayıcı proteinlerdir. Lektin-karbonhidrat etkileşimlerini araştıran Kiessling'in laboratuvarı, yakın zamanda intelektinler adı verilen bir lektin ailesiyle ilgilenmeye başladı. İnsanlarda bu aile, intelektin-1 ve intelektin-2 olmak üzere iki lektin içerir.
Bu iki proteinin yapıları birbirine çok benzer, ancak intelectin-1'i farklı kılan şey, yalnızca bakteri ve diğer mikroplarda bulunan karbonhidratlara bağlanmasıdır. Yaklaşık 10 yıl önce Kiessling ve meslektaşları intelectin-1'in yapısını keşfetmeyi başardılar, ancak işlevleri hala tam olarak anlaşılamamıştır.
O dönemde bilim insanları intelectin-2'nin bağışıklık savunmasında rol oynayabileceğini varsayıyorlardı, ancak bu fikri destekleyecek pek fazla çalışma yoktu. O zamanlar Kiessling'in laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı olan Dugan, intelectin-2 hakkında daha fazla bilgi edinmek için yola çıktı.
İnsanlarda intelectin-2, ince bağırsaktaki Paneth hücreleri tarafından sabit seviyelerde üretilirken, farelerde mukus üreten Goblet hücrelerinden salgılanması iltihaplanma ve bazı parazit enfeksiyon türleri tarafından tetikleniyor gibi görünmektedir.
Yeni çalışmada araştırmacılar, hem insan hem de fare intelectin-2'nin galaktoz adı verilen bir şeker molekülüne bağlandığını buldu. Bu şeker, mukusu oluşturan müsin adı verilen moleküllerde yaygın olarak bulunur. Araştırmacılar, intelectin-2'nin bu müsinlere bağlandığında mukus bariyerini güçlendirmeye yardımcı olduğunu tespit etti.
Galaktoz, bazı bakteri hücrelerinin yüzeylerinde bulunan karbonhidratlarda da mevcuttur. Araştırmacılar, intelectin-2'nin, gastrointestinal enfeksiyonlara neden olan birçok patojen de dahil olmak üzere, bu şekerleri sergileyen mikroplara bağlanabildiğini gösterdi.
Araştırmacılar ayrıca, zamanla bu hapsolmuş mikropların parçalandığını ve proteinin hücre zarlarını bozarak onları öldürebildiğini buldular. Bu antimikrobiyal aktivitenin, geleneksel antibiyotiklere dirençli olanlar da dahil olmak üzere çok çeşitli bakterileri etkilediği görülüyor.
Araştırmacılar, bu ikili işlevlerin sindirim sisteminin iç yüzeyini enfeksiyonlardan korumaya yardımcı olduğuna inanıyor.
Kiessling, "İntelectin-2 öncelikle mukus bariyerini güçlendirir ve bu bariyer aşıldığında bakterileri kontrol altına alarak büyümelerini kısıtlar" diyor.
Enfeksiyonla mücadele
İltihaplı bağırsak hastalığı olan hastalarda, intelectin-2 seviyeleri anormal derecede yüksek veya düşük olabilir. Düşük seviyeler mukus bariyerinin bozulmasına katkıda bulunabilirken, yüksek seviyeler normalde bağırsakta yaşayan çok fazla faydalı bakteriyi öldürebilir. Araştırmacılar, intelectin-2'nin doğru seviyelerini geri kazandırmanın yollarını bulmanın bu hastalar için faydalı olabileceğini söylüyor.
Kiessling, “Bulgularımız, mukus bariyerini stabilize etmenin ne kadar kritik olduğunu gösteriyor. Geleceğe baktığımızda, lektin özelliklerinden yararlanarak bu koruyucu tabakayı aktif olarak güçlendiren proteinler tasarlayabileceğimizi hayal edebiliriz” diyor.
İntelectin-2, Staphylococcus aureus ve Klebsiella pneumoniae gibi antibiyotiklerle tedavisi genellikle zor olan patojenleri etkisiz hale getirebildiği veya ortadan kaldırabildiği için, potansiyel olarak antimikrobiyal bir ajan olarak uyarlanabilir.
Kiessling, “İnsan lektinlerini antimikrobiyal dirence karşı mücadele aracı olarak kullanmak, kendi doğuştan gelen bağışıklık savunmalarımızdan yararlanan temelde yeni bir stratejinin önünü açıyor” diyor. “Vücudun kendisini patojenlere karşı korumak için zaten kullandığı proteinlerden yararlanmak ilgi çekici ve üzerinde çalıştığımız bir yön.”
Araştırma, Ulusal Sağlık Enstitüleri Glikobilim Ortak Fonu, Ulusal Alerji ve Bulaşıcı Hastalıklar Enstitüsü, Ulusal Genel Tıp Bilimleri Enstitüsü ve Ulusal Bilim Vakfı tarafından finanse edilmiştir.
Çalışmaya katkıda bulunan diğer yazarlar arasında, Kaliforniya Üniversitesi Davis Tıp Fakültesi'nde tıbbi mikrobiyoloji ve immünoloji profesörü olan Charles Bevins; Harvard Tıp Fakültesi ve MIT ile Harvard'ın Broad Enstitüsü'nde tıp profesörü olan Ramnik Xavier; ve MIT'de Andrew ve Erna Viterbi Biyolojik Mühendislik Profesörü olan Katharina Ribbeck yer almaktadır.
